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制药行业
 
 
详细介绍
 
  • 膜工艺在制药行业的应用:

     1)抗生素:头孢 青霉素 红霉素 赤霉素 林霉素 链霉素 土霉素 卡那霉素       

                        金核霉素 核糖霉素 硫酸黏杆菌素 四环类抗菌药

      2) 维生素:维生素C 维生素B2 维生素B12

      3) 核酸类:肌苷 腺苷 肌苷酸 乌苷酸 核苷酸

1.  抗生素

       抗生素是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。产生的抗生素按化学结构来分类,可分为:β-内酰胺类、四环素类、胺基糖苷类、大环内酯类、多烯大环类、多肽类、苯烃基胺类、蒽环类等。

       抗生素的生产方法一般来说有微生物发酵法、化学合成法、半合成法。现代抗生素工业生产多采用微生物合成法进行生产,其工艺大致相同:

       抗生素发酵完之后,发酵液中的有效抗生素含量非常低,一般只占发酵液体积的0.1-5%左右,大部分是杂质,这些杂质有的是菌丝体本身,有的是未用完的培养基,有的是产生菌的其他代谢产物,还有的是在发酵液预处理过程中需要加入的物质等,这些杂质在发酵液中的浓度往往超过抗生素的百倍、千倍、甚至万倍,而且其中很多代谢产物的物化性能和抗生素又非常接近,甚至化学组成和抗生素相同,仅立体构型不同而已。因此要从发酵液中去掉这些杂质,以制取高纯度的合乎药典规定的抗生素产品。

       发酵液的提取及精制是很重要的一个环节。 发酵液提取精制方法有吸附法、沉淀法、溶媒萃取法和离子交换法、膜法等。
        我公司在发酵液的下游膜法提取与精制过程中有许多成功应用,尤其是在棒酸、7-ACA、6-APA、阿莫西林以及其他类抗生素的应用中。

       经过多年的探索研究,我公司BFM技术在中国抗生素、维生素、有机酸、氨基酸等工业中成熟应用,解决了无数客户生产上的难题以及大大降低了客户投资。

头孢菌素C

       头孢菌素C,是一种从霉菌发酵液中提取出来的β-内酰胺抗生素。头孢菌素C在发酵液中的浓度一般为5~20g/L。实验离心后固含量15~60%,取决于菌种和发酵条件。但是,目前通常直接将头孢菌素C通过酶水解转化成7-ACA。

传统工艺:传统工艺上,多数头孢菌素C:7-ACA的生产厂家在发酵后首先采用预涂鼓式过滤,部分厂家在压滤后采用离心过滤。这些方法存在如下几方面的缺点:
    1. 在滤饼中存在7~15%头孢菌素C的损失。
    2. 鼓式过滤后的滤液中还含有大量的固体,会缩短过滤工序后的离子交换树脂柱和酶柱的寿命。
    3. 助滤剂的购买和随后的清除是下游工艺中重要的成本来源,同时会污染环境。
    4. 鼓式过滤需要人不停地监督和维护,增加劳动成本。

       头孢菌素C有以上的确定同时也面临着:菌丝体分离、蛋白剔除、 脱色澄清、CPC/DCPC分离、 解析液浓缩、酶解技术及7-ACA浓缩和母液回收的问题。

       在头孢菌素C的发酵液中,除头孢菌素C外,常伴有青霉素N,去乙酰头孢菌素C、去乙酰氧头孢菌素C等一些中间产物,以及氨基酸和色素等杂质,传统的分离和纯化方法一般都采用两种以上的方法交替结合使用,但还是没能得到好的提取效果。

新工艺:

       我公司对传统工艺进行改进,使之能大幅度提高产物回收率和产品质量,同时,不使用助滤剂,延长7-ACA生产工艺中所使用的价格昂贵的离子交换柱和酶柱的寿命。

        BFM膜系统可有效地对头孢菌素C原发酵液进行加工处理,而不使膜堵塞或结垢,提高头孢菌素的回收率,除去大量杂质,使得透过液中头孢菌素C的质量更高。

 采用BFM膜系统有如下优点:
    1. 产物回收率高,比采用鼓式过滤或压滤提高了5~12%。
    2. 无需使用助滤剂或硅藻土。
    3. 离子交换柱和酶柱寿命可延长2~3倍。
    4. 最终产物质量比采用鼓式过滤时高。
    5. 减轻工艺提取难度,节约辅消耗。
    6. 操作工艺流程简化,操作成本低。

青霉素:

        青霉素是抗菌素的一种,是指从青霉素培养液中提制的分子中含有青霉烷能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。

传统工艺:

        青霉素发酵液传统的提炼工艺是利用青霉素及其盐(钠、钾盐)在不同的溶剂中溶解性不同的特性,采用醋酸丁酯多级逆流萃取的方法,以达到提纯和浓缩的目的,膜法生产工艺可取代传统工艺中的真空转鼓。

新工艺:

天泉鑫膜工艺与传统工艺相比具有以下优越性:
1) 用BFM过滤时无须添加助滤剂,节省了大量助滤剂成本的支出;过滤收率高,损失较少;滤液质量较高而且稳定,可提高后提取工艺的提取收率及产品质量;
2) 用BFM过滤时菌丝体与大部分蛋白一步截留,操作工艺流程简化,操作成本降低;
3) BFM超滤系统实行系统封闭过滤,且可实现全自动控制,滤液不受人为污染,排渣无须手动,操作劳动强度减轻。
4) 由于BFM超滤系统独特的结构设计、系统设计及配套的清洗方案,使系统的稳定性、效率、抗污染能力及适用于高粘度料液过滤的能力较其它过滤方法具有不可比拟的优越性。

 

维生素:

       维生素是维持人体正常生理功能所必须的一类有机化合物。它们种类繁多、性质各异,基本上可分为水溶性维生素和脂溶性维生素两类,并具有以下共同特点:

    (1)维生素或其前体都在天然食物中存在,但是没有一种天然食物含有人体所需的全部维生素。 

    (2)它们在体内不提供热能,一般也不是机体的组成成分。

    (3)它们参与维持机体正常生理功能,需要量极少,通常以毫克、有的甚至以微克计,但是绝对不  可缺少。

    (4)它们一般不能在体内合成,或合成的量少,不能满足机体需要,必须经常由食物供给。

 

 

传统工艺:以D-葡萄糖为原料,通过两次发酵生成2-酮基-L-古龙酸,经提取后用酸或碱转化成维生素C,其先进性得到了国际公认,但在发酵液中残留着菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等杂质。原工艺采用加热沉淀法去除这些杂质,即将发酵液静置沉降后通过732型离子交换树脂,部分酸化2-酮基-L-古龙酸钠,调节PH值至蛋白质等电点并加热使蛋白质凝聚,然后用高速离心法分离出凝聚的菌丝、蛋白和悬浮微粒,清液再次通过732氢型离子交换树脂,全部酸化为2-酮基-L-古龙酸水溶液,在进行浓缩结晶,其工艺流程为:

       此工艺通过一次树脂和加热沉淀法除蛋白,加热既要耗能又造成2-酮基-L-古龙酸损失近4%,且发酵液直接通过离子交换树脂,是树脂表面污染严重,交换容量下降。

2、 棒酸发酵液金属膜滤液BFM过滤

        工业棒酸扩产后的发酵液往往采用金属膜代替陶瓷膜过滤,但金属膜过滤精度较低,除杂效果较差,给后工段造成了很大的压力,故综合以上因素我公司采用厦门天泉鑫的BFM膜分离技术对棒酸的金属膜滤液进行复滤,以提高产品质量,降低后工段压力。

工艺流程设计(下图黄色部分为本次实验考察工艺点)

3、阿莫西林母液回收

        阿莫西林生产车间采用结晶的方法将合成的阿莫西林分离出来。采用结晶的方法会产生母液,母液可在结晶工段中重新套用以提高收率,但是经两次套用后,母液中的杂质含量会升高,继续套用会影响产品品质。所以需要将两次套用后的母液排放。

阿莫西林生产工艺流程图:

      

如上图所示,杂质的主要来源是6-APA、对羟基苯甘氨酸(D酸)以及溶解和调pH所用的氨水、甲酯和盐酸。通过对母液的检测,其中除了阿莫西林外,还有6-APA、D酸和甲酯。通过对母液的观察,母液为清澈透明的淡黄绿色液体。

       天泉鑫根据客户的料液特点,对其进行专业分析和设计,帮助客户取得最大的经济效益。

 

4、植物提取

       积雪草苷水提液  积雪草为伞形科植物积雪草的干燥全草,是我国传统的中药,性味甘、辛、凉,有清热解毒作用,其主要有效成分为三萜皂苷,具有促进伤口愈合,刺激肉芽生长,促进表皮角质化,并有助于形成新的结缔组织,对烧伤增生性瘢痕有明显疗效。传统中药提取有效成分的主要工艺技术有水提醇沉法、吸附澄清法、超滤法、无机陶瓷膜微滤法、高速离心法、大孔树脂法和分子印迹法。中药水提液的特点是成分复杂、体积较大、有效成分含量低、杂质多,所以去除杂质,进行分离和纯化是中药制剂中很关键的一步。而膜分离技术的出现和工业化应用使得以上问题得以解决。本公司独有的BFM膜法,其独特的特点是装填面积大,分离效率高,无二次污染,滤速快,不易形成表面浓度极化现象,无相态变化,能耗小,可在常温下进行操作,对分离热敏性、保味性的药物更为适用。

加纳籽提取液      紫甘薯色素除杂      单宁酸提取除杂         栀子色素浓缩

 

 
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